Упаковка
Капсула
Фармакологическое действие
При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что производит к накоплению его в лизосомах.
Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин.
Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления; в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и, как следствие, развиваются нарушения со стороны многих органов.
Миглустат является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы — фермента, ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Результаты, проведенных in vitro и in vivo исследований доказали, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида. Эта ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его назначения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.
Показания к применению
Пероральная терапия болезни Гоше 1-го типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии (см. «Особые указания»);
Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика типа С.
Форма выпуска
Капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 21 пачка картонная 4;
Фармакодинамика
При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что производит к накоплению его в лизосомах.
Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин.
Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления; в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и, как следствие, развиваются нарушения со стороны многих органов.
Миглустат является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы — фермента, ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Результаты, проведенных in vitro и in vivo исследований доказали, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида. Эта ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его назначения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, Сmах в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Сmах снижается на 36%, Tmax увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).
Распределение
Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70–80% от введенной дозы) через почки в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.
Cl миглустата (CL/F) составляет (230±39) мл/мин, T1/2 — 6–7 ч.
Препарат проникает через ГЭБ.
Фармакокинетика миглустата практически не различается у пациентов с болезнью Гоше и болезнью Ниманна-Пика.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Демографические параметры
Такие демографические параметры как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.
Дети
Фармакокинетические параметры миглустата у детей 5–16 лет с болезнью Ниманна-Пика типа С соответствовали таковым у взрослых пациентов с болезнью Гоше.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры миглустата не изучалось.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса (CL/F) миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности показатель CL/F снижался соответственно на 40 и 60%. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина 18–29 мл/мин) снижение CL/F составляло 70%.
Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.
Использование во время беременности
Контролируемых исследований препарата Завеска у беременных не проводилось, поэтому его не рекомендуется назначать во время беременности. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Миглустат проникает через плацентарный барьер.
Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом. Отсутствуют данные о поступлении миглустата в грудное молоко человека. Препарат Завеска не должен назначаться в период лактации.
Использование при нарушени функции почек
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
- возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта);
- возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта);
- беременность;
- период лактации.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с печеночной и почечной недостаточностью в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина
Побочные действия
Перечисленные ниже побочные реакции выявлены у 206 пациентов с различными болезнями накопления, включая болезнь Гоше 1-го типа (90 больных) и болезнь Ниманна-Пика типа С (40 больных) в ходе 9 клинических многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность препарата Завеска, назначаемого в дозах 50–200 мг 3 раза в день, в среднем в течение 2,2 года.
В основном, побочные эффекты (ПЭ) были легкой и среднетяжелой степени и встречались с одинаковой частотой, независимо от заболевания и дозы препарата.
Наиболее часто встречались ПЭ со стороны ЖКТ, чаще всего диарея, а также снижение массы тела.
Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой >1%, представлены по органам и системам в классификации — очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100–1/10).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела; часто — анорексия, снижение аппетита.
Психические расстройства: часто — бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — периферическая нейропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, метеоризм, боли в животе; часто — тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — мышечные спазмы.
Прочие: часто — астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно- мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдается почти у 60% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 мес терапии, когда потеря составляла 6–7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.
Способ применения и дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Завеска должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.
При болезни Гоше рекомендуемая начальная доза препарата Завеска составляет 100 мг 3 раза/сут. У пациентов, у которых развилась диарея, может потребоваться снижение дозы до 100 мг 1-2 раза/сут.
При болезни Ниманна-Пика рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза/сут.
Детям от 4 до 11 лет доза рассчитывается из расчета площади поверхности тела.
Площадь поверхности тела (м2) - Рекомендованная доза
> 1.25 - 200 мг 3 раза/сут
> 0.88-1.25 - 200 мг 2 раза/сут
> 0.73-0.88 - 100 мг 3 раза/сут
> 0.47-0.73 - 100 мг 2 раза/сут
≤ 0.47 - 100 мг 1 раз/сут
У пациентов, у которых развилась диарея, может потребоваться снижение дозы.
При КК 50-70 мл/мин/1.73 м2 доза препарата Завеска не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
При КК 30-50 мл/мин/1.73 м2 препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3000 мг/сут в течение до 6 мес ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.
Взаимодействие с другими препаратами
Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении Церезим изменяет фармакокинетические параметры препарата Завеска: Сmax уменьшается примерно на 22%, a AUC — примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска на фармакокинетику Церезима отсутствует или выражено минимально.
Особые указания при приеме
Хотя у пациентов с болезнью Гоше, не получавших прежде специфического лечения, не проводили прямого сравнения эффективности заместительной ферментной терапии (ЗФТ) и терапии, направленной на уменьшение субстрата (ТУС), предполагается, что при использовании ТУС терапевтический эффект наступает позже, чем при назначении ЗФТ. Не получено доказательства преимущества препарата Завеска в эффективности и безопасности перед ЗФТ, которая считается стандартом лечения больных с болезнью Гоше 1 типа. Эффективность и безопасность препарата Завеска не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.
Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема препарата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше.
Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска, а также регулярные повторные осмотры. У больных, у которых возникают такие симптомы как онемение или покалывание, нужно оценить целесообразность продолжения терапии.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. Клинический опыт показывает, что диарея исчезала в результате изменения характера питания (снижения потребления лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида; некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза/риск. Препарат Завеска не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Мужчины, принимающие препарат Завеска, должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3-х месяцев после его прекращения.
Эффективность лечения Завеской прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Использование в педиатрии
При болезни Гоше безопасность и эффективность препарата Завеска у детей не изучена. При болезни Ниманна-Пика нет данных о применении препарата у детей младше 4 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Срок годности
36 мес.