Упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Фармакологическое действие
Вертепорфин — фотосенсибилизатор, при активации светом продуцирует цитотоксические агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах зоны диффузии, что приводит к локальной закупорке сосудов и гибели клеток.
Вертепорфин в рекомендуемой дозировке (в отсутствии кислорода и без активации светом) не является цитотоксичным.
Селективность фотодинамической терапии (ФДТ) с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов сетчатки. Предполагается, что это накопление обусловлено повышенной чувствительностью рецепторов в пролиферирующих клетках. В испытаниях на кроликах и обезьянах с вновь образованными сосудами глаз и в клинических исследованиях при в/в введении вертепорфина с последующим облучением светом лазера с длиной волны 689 нм была отмечена избирательная закупорка вновь образованных сосудов, в то время как широкие, нормальные сосуды сетчатки оставались открытыми. Закупорка вновь образованных региональных сосудов в результате терапии Визудином была подтверждена флуоресцентной ангиографией.
Показания к применению
- возрастная дегенерация желтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ);
- повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии.
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 15 мг; флакон (флакончик), пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 15 мг; флакон (флакончик), пачка картонная 1;
Фармакокинетика
Всасывание. После в/в введения Визудина в течение 10 мин в дозах 6 и 12 мг/м2 поверхности тела Сmax составляет 1,5 и 3,5 мкг/мл соответственно.
Для обоих стереоизомеров значения Сmax и AUC пропорциональны дозировке. Величины Сmax в конце инъекции выше для BPD-MAD, чем для BPD-MAC, что может быть обусловлено более быстрым переносом BPD-MAD от липидного носителя к липопротеинам. Значения AUC для обоих стереоизомеров сходны.
Распределение. В плазме вертепорфин переносится в первую очередь к ЛПНП. Распределение вертепорфина после болюсной инъекции в рекомендуемой дозировке (обычно хорошо переносимой) может изменяться и вследствие этого оказывать влияние на оптимальную эффективность лазерного облучения.
Пролиферирующие клетки задерживают соответственно более высокие количества препарата. Исследования распределения в глазах приматов с помощью ангиографии показали, что вертепорфин поглощается избирательно и быстро вновь образованными региональными сосудами глаза и в меньшей степени — пигментным эпителием сетчатки. Другие структуры глаза задерживают лишь небольшие количества препарата.
Связывание с белками плазмы крови. 90% вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10% — с клетками крови. В плазме крови человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% — с альбумином. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет 0,5 л/кг.
Метаболизм. 5–10% исходной дозы вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью.
Выведение. Период полураспада в плазме составляет примерно 6–7 ч для BPD-MAC и примерно 4–6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью.
У крыс примерно 90% дозы вертепорфина при в/в введении 14C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1% меченого препарата было обнаружено в моче.
Средний T1/2 BPD-MAD составляет примерно 6,5 ч — у людей с хроническим вирусным гепатитом и около 4,7 ч — у людей, не страдающих заболеваниями печени (статистически значимое отличие; p
Использование во время беременности
Применение Визудина при беременности противопоказано.
Необходимо отказаться от грудного вскармливания в течении как минимум 48 ч после терапии Визудином.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к вертепорфину или любому из компонентов препарата;
- порфирия;
- гепатит тяжелого течения;
- беременность;
- период лактации.
С осторожностью следует назначать больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, обструкцией желчных путей, при проведении общей анестезии (см. раздел «Особые указания»).
Побочные действия
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у больных с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и патологической миопией отмечались приведенные ниже одинаковые нежелательные реакции, возможно связанные с применением Визудина. В большинстве случаев побочные реакции были незначительными и носили временный характер. Использовались следующие критерии оценки частоты развития нежелательных явлений: часто — 1–10%, редко — 0,1–1%.
Со стороны органа зрения: часто — такие нарушения зрения, как затуманивание, расплывчатость или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или темные ореолы, скотомы и черные точки).
Выраженное снижение остроты зрения (на 4 строчки и более по ETDRS оптотипу) в течение 7 дней после применения Визудина отмечалось у 2,1% больных. В большинстве случаев такое снижение остроты зрения выявлялось у больных с ВМД и скрытой хориоидальной неоваскуляризацией. В дальнейшем у некоторых пациентов наблюдалось частичное восстановление остроты зрения. Редко — отслойка сетчатки (нерегматогенного генеза), субретинальные и ретинальные кровоизлияния, гемофтальм. С частотой менее 0,1% наблюдалось нарушение кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи, отслойка пигментного эпителия сетчатки.
Реакции в месте введения: часто — боль, отек мягких тканей, воспаление, подкожная гематома; редко — геморрагии, обесцвечивание кожи в зоне инъекции, гиперчувствительность. С частотой менее 0,1% отмечалось образование волдырей на коже в месте введения препарата.
Со стороны организма в целом: часто — боль в спине во время введения препарата, светочувствительные реакции, астения. Редко — гипертензия, гипестезия, тошнота и лихорадка. С частотой менее 0,1% наблюдались вазовагальные реакции, реакции гиперчувствительности (в редких случаях тяжелого течения), включающие головную боль, чувство дискомфорта, обмороки, повышенное потоотделение, головокружение, сыпь, крапивницу, зуд, одышку, гиперемию, изменения АД и ЧСС. Светочувствительные реакции отмечались у 2,2% пациентов и выражались в виде солнечного ожога, как правило, возникающего в первые сутки после инъекции Визудина. Для предотвращения светочувствительных реакций необходимо следовать инструкциям по защите от светового воздействия. Развитие болей в спине у больных не было связано с гемолизом или аллергическими реакциями. Как правило, боль исчезала вскоре после окончания введения препарата. Возникающие при введении препарата боли в спине и груди имели различную иррадиацию (например в плечевой пояс, тазовую область).
Способ применения и дозировка
Визудин растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7,5 мл раствора с концентрацией 2 мг/мл. Для дозы 6 мг/м2 поверхности тела следует разбавить требуемое количество раствора Визудина 5% раствором глюкозы для инъекций до конечного объема в 30 мл.
Терапия Визудином проводится в 2 этапа.
Первый этап — в/в введение Визудина в течение 10 мин в дозе 6 мг/м2 поверхности тела (разведенного в 30 мл инъекционного раствора).
Второй этап — активация Визудина светом через 15 мин после начала инъекции. Для этого нетермический красный свет (длина волны 689 нм), генерируемый лазером, направляют на хориоидальное неоваскулярное поражение с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу с использованием соответствующих контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см2 на достижение необходимой дозы облучения в 50 дж/см2 требуется 83 с.
Наибольший линейный размер хориоидального неоваскулярного поражения определяется при помощи флуоресцентной ангиографии и снимков глазного дна. Световой луч должен затрагивать все вновь образованные сосуды, кровь и/или зоны, блокирующие флуоресценцию. Для гарантии того, что лечению будет подвергнут весь очаг поражения сетчатки со слабо выраженными границами, необходимо охвата зоны поражения увеличить по периметру на 500 мкм. Назальная граница зоны лечения должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края зрительного диска. При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч следует направлять на наиболее серьезно поврежденные зоны сетчатки.
Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации.
Если лечению необходимо подвергнуть оба глаза, световое воздействие на другой глаз следует осуществлять сразу же после облучения первого глаза, но не позднее чем через 20 мин после начала инъекции.
Пациенты должны обследоваться каждые 3 мес. В случае рецидивов ХНВ лечение Визудином необходимо повторить.
Передозировка
Симптомы: случаев передозировки препарата не отмечено. Передозировка препарата и/или светового воздействия на подвергнутый лечению глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным острым снижением зрения, пролонгированию периода фотосенсибилизации пациента на несколько дней. При дозировке около 20 мг/м2, т.е. в 3 раза превышающей нормальную дозу, период фотосенсибилизации увеличивается до 6–7 дней.
Лечение: в таких случаях пациенту следует продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений в соответствии с количеством передозированного препарата.
Взаимодействие с другими препаратами
Специальных исследований по лекарственному взаимодействию у человека не проводилось. Исходя из механизма действия, некоторые препараты могут повлиять на эффект от лечения Визудином.
Совместное применение других фотосенсибилизирующих препаратов (таких как тетрациклины, сульфаниламиды, фенотиазины, гипогликемические препараты-производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличить риск развития светочувствительных реакций.
Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, снизят активность вертепорфина.
БКК, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.
Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибиторы тромбоксана А2, способны снизить эффективность Визудина.
Визудин осаждается в солевых растворах. Не следует использовать для растворения и разбавления физиологический раствор или другие парентеральные растворы. Нельзя растворять Визудин в одном растворе с другими препаратами. Следует предохранять раствор от прямого солнечного света.
Особые указания при приеме
Пациенты, принимающие Визудин, остаются фотосенсибилизированными в течение 48 ч после инъекции. В первые 48 ч после терапии пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациентам необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, им следует защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза — темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует оставаться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.
С осторожностью следует назначать Визудин больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, поскольку опыт лечения таких пациентов пока отсутствует.
Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40% и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.
У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией желтого пятна (>50% зоны поражения) при промежуточном анализе на III клинической фазе эффект от лечения выявлен не был.
В/в инъекцию следует осуществлять осторожно. Экстравазат Визудина может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию необходимо немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.
Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о терапии Визудином в случаях, когда требуется проведение наркоза (клинические данные по введению Визудина пациентам, находящимся под общей анестезией отсутствуют).
Раствор препарата нельзя применять при ярком свете.
Не допускается использование солевых растворов в качестве растворителя.
Если раствор препарата пролился, его нужно собрать и место вытереть влажной тряпкой.
Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз и кожей.
После растворения и разбавления раствор следует хранить в защищенном от света месте при температуре до 25 °C и использовать не позднее чем через 4 ч.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. После терапии Визудином у пациента возможно временное нарушение зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), что может помешать его способности управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами при развитии таких симптомов.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Срок годности
48 мес.