Упаковка
Капсула
Фармакологическое действие
Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.
Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — в течение первых 3 мес терапии (медиана — 2,8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.
Показания к применению
Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.
Форма выпуска
капсулы 200 мг; блистер 4, пачка картонная 7, коробка (коробочка) картонная 4;
капсулы 200 мг; блистер 4, пачка картонная 7;
капсулы 150 мг; блистер 4, пачка картонная 7;
капсулы 150 мг; блистер 4, пачка картонная 7, коробка (коробочка) картонная 4;
капсулы 200 мг; блистер 8, пачка картонная 5, коробка (коробочка) картонная 3;
Состав
Капсулы 1 капс.
Нилотиниб гидрохлорида моногидрат 220,6 мг
(Соответствует содержанию Нилотиниб - 200 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)
состав чернил: шеллак (Е904), спирт метильований промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол, вода очищенная, лецитин (Е322), антиспинююча вещество ДС1510
в упаковках контурных ячеечных 14 шт.; в конверте картонном 2 упаковки.
Фармакодинамика
Нилотиниб эффективно подавляет тирозинкиназная активность Bcr-Abl онкопротеини клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеини, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl тирозинкиназы, за исключением T315I мутации . Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Нилотиниб не работает но имеет незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и ефриновие рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.
Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения Нилотиниб у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматиниба (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большая цитогенетическая ответ составила 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро - в течение первых 3 месяцев терапии (медиана - 2,8 мес) - и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь абсорбция Нилотиниб составляет около 30%. Среднее Tmax препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей Cmax и AUC Нилотиниб увеличивались на 112 и 82% соответственно, по сравнению с применением его натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 часа после приема пищи биодоступность Нилотиниб повышается на 29 и 15% соответственно.
Распределение
Соотношение «кровь-плазма» для Нилотиниб составляет 0,68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.
CSS Нилотиниб достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная CSS Нилотиниб в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза / сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз / сутки. Не было отмечено значительного увеличения CSS Нилотиниб при повышении дозы от 400 мг 2 раза / сут до 600 мг 2 раза / сутки.
Повышение концентрации в плазме Нилотиниб в период между применением первой дозы и достижением CSS отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз / сут и в 3,8 раза - при двукратном применении.
Метаболизм
У здоровых добровольцев основными путями метаболизма Нилотиниб есть окисления и гидроксилирования. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты Нилотиниб имеют незначительную фармакологическую активность.
Вывод
После однократного применения Нилотиниб у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T1 / 2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 час.
Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
Использование во время беременности
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Тасигна пациентам, особенно женщинам детородного возраста следует использовать надежные способы контрацепции.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).
С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QTc на ЭКГ (у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QTc, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, при применении антрациклинив в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (состав препарата входит лактоза), печеночной недостаточности.
Побочные действия
Наиболее частыми гематологическими побочными эффектами, связанными с применением препарата, были сыпь, зуд кожи, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов были умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.
Определение частоты побочных реакций: очень часто - ≥1 / 10, часто - ≥1 / 100,
Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; с неизвестной частотой - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; с неизвестной частотой - тромбоцитемия, лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; с неизвестной частотой - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонину, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомне повышение уровня липазы в сыворотке крови.
В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреойдизм; с неизвестной частотой - гипотиреоидизм, тиреоидит, сахарный диабет.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; с неизвестной частотой - отэк мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.
Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отэк, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром «сухого» глаза; с неизвестной частотой - отэк диска зрительного нерва, диплопия, нечеткость зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение ад; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; с неизвестной частотой - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение ад, тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в состоянии покоя и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отэк легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и / или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; с неизвестной частотой - легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; с неизвестной частотой - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%); часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфоллиативная сыпь, экхимозы; с неизвестной частотой - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в мышцах (8%), боль в суствах (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; с неизвестной частотой - артрит, отеки суставов.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; с неизвестной частотой - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%), часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.
Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTc более 500 мс наблюдались у менее 1% пациентов, которые принимали препарат Тасигна. Преходящих или длительных эпизодов аритмии типа «пируэт» не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось в 3 и 1%) пациента соответственно.
Способ применения и дозировка
Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, через 2 ч после еды.
Тасигна следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч). После применения Тасигна принимать пищу можно не ранее чем через 1 час.
В случае пропуска очередной дозы не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигна.
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 400 мг 2 раза / сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения и нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов
1. Отменить Тасигна и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет> 1500 / мм и тромбоцитов> 75000 / мкл;
2. Возобновить лечение Тасигна в течение 2 недель в дозе, которую применяли до прерывания терапии;
3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигна до 400 мг 1 раз / сут.
При развитии умеренно выраженных или тяжелых не гематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию Тасигна следует прервать.
После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз / сутки. При необходимости возможно увеличение дозы препарата до 400 мг 2 раза / сутки.
При повышении уровня липазы в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или билирубина более чем в 3 раза по сравнению с ВГН дозу Тасигна рекомендуется снизить до 400 мг / сутки.
У пациентов пожилого возраста не нуждаются в корректировки режима дозирования препарата.
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении Нилотинибу и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигна у пациентов с почечной недостаточностью.
Не имеет данных о применении препарата Тасигна у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1,5 раза выше верхней границы нормы, с активностью АЛТ и / или ACT, превышающей более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и / или с показателем общего билирубина более чем в 1,5 раза превышает ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).
Передозировка
О передозировке препарата не сообщалось.
Лечение: в случае передозировки Тасигна необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Взаимодействие с другими препаратами
Препараты, которые способны повышать концентрацию Нилотиниб в плазме крови
Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина (P-gp). На абсорбцию и последующую элиминацию Тасигна могут повлиять препараты, действующие на CYP3A4 и / или Pgp.
Биодоступность Нилотиниб у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения Нилотиниб с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином), и рассмотреть возможность альтернативной терапии ЛС, неингибирующими или незначительно ингибирующими CYP3A4.
При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, лечение Тасигна должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигна с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTc.
Следует также избегать одновременного применения Тасигна с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые способны снижать концентрацию Нилотину в плазме крови.
Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию ЛС, элиминируется с участием этих ферментов. Кроме того, при однократном применении Тасигна с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигна с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигна и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие ЛС, вызывающие удлинение интервала QT
Следует соблюдать осторожность при применении Нилотиниб вместе с ЛС, вызывающих удлинение интервала QT (например с амиодароном, дизопирамидом, галофантрина, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию Нилотинибу в сыворотке крови.
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции Нилотиниб, что приводит к повышению плазменной концентрации препарата.
При необходимости, возможно применение Тасигна вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.
Особые указания при приеме
Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.
Поскольку при применении Тасигна возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 мес терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой.
Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигна или снижения дозы препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции.
Условия хранения
При температурі не вище 30 ° C.
Срок годности
24 мес.