Упаковка
Капсула
Фармакологическое действие
Конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеринов, включая холестерин. Ингибирование биосинтеза холестерина приводит к уменьшению содержания холестерина в гепатоцитах, что стимулирует синтез рецепторов ЛПНП и, следовательно, увеличивает захват частиц ЛПНП. Конечным результатом этих биохимических процессов является уменьшение плазменной концентрации холестерина.
Показания к применению
Для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;
- для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).
- для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;
детям и подросткам:
- в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в т.ч. ранняя ИБС у родственников);
Форма выпуска
капсулы 20 мг; блистер 7 пачка картонная 4;
капсулы 40 мг; блистер 7 пачка картонная 4;
Фармакодинамика
Синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени.
Он представляет собой в основном рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что компенсаторно стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и тем самым увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы.
Лечение пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией Лесколом Форте в дозе 80 мг/сут в течение 24 недель приводит к достоверному снижению концентраций общего Хс на 23%, Хс-ЛПНП - на 34%, апо-В - на 26%, ТГ - на 19%, к повышению концентрации Хс-ЛПВП - на 9%. У пациентов с исходно низкими значениями Хс-ЛПВП (≤35 мг/дл) прирост этого показателя может быть выше (до 14%).
Клинический эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется при постоянной терапии.
У больных с первичной смешанной дислипидемией IIb типа по классификации Фредриксона при лечении Лесколом в дозе 80 мг/сут происходит снижение концентрациия ТГ в плазме на 25% (при исходном значении от 200 до 400 мг/дл).
У пациентов, страдающих ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет вызывало достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза (по данным ангиографического исследования).
Применение флувастатина у пациентов с ИБС при различных концентрациях общего Хс достоверно приводит к снижению риска развития первого серьезного сердечно-сосудистого события (внезапная сердечная смерть, перенесенный инфаркт миокарда, необходимость реваскуляризации и коронарного шунтирования) в течение 4 лет. Этот положительный эффект особенно выражен у пациентов с сахарным диабетом и множественным поражением коронарных артерий. Терапия Лесколом Форте снижает на 31% риск развития инфаркта миокарда и/или внезапной кардиальной смерти.
Показано снижение концентрации общего Хс в среднем на 30.5 %, Хс-ЛПНП - на 23.6%, ТГ - на 5.2 % и повышение Хс-ЛПВП - на 5 % при применении флувастатина в течение двух лет у детей и подростков старше 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией при:
— исходной концентрации Хс-ЛПНП > 190 мг/дл (4.9 ммоль/л);
— исходной концентрации Хс-ЛПНП > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л) и наличии одного или более факторов риска (ранняя ИБС у родственников, курение, повышенное АД, подтвержденный уровень Хс-ЛПВП ниже 35 мг/дл, сахарный диабет);
— исходной концентрации Хс-ЛПНП > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л), ТГ
Применение флувастатина у детей и подростков старше 9 лет не приводит к нарушению роста, развития и полового созревания.
Флувастатин не использовался для лечения детей и подростков младше 9 лет.
Представленные фармакодинамические особенности флувастатина, полученные в результате клинических исследований, не могут быть использованы для оценки возможных последствий раннего начала терапии статинами у детей.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь в виде раствора флувастатин всасывается быстро и полностью (98%).
После приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой (Лескол Форте) всасывание флувастатина происходит на 60% медленнее по сравнению с обычными лекарственными формами (капсулы), при этом среднее время удержания флувастатина в плазме возрастает примерно на 4 ч. После приема пищи скорость всасывания флувастатина несколько снижалась. Биодоступность препарата составляет 24%.
Распределение
Кажущийся Vd равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.
Метаболизм
Флувастатин метаболизируется в основном в печени. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизо-пропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают.
Пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р450, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на цитохром Р450. Флувастатин ингибирует только изофермент CYP2C9.
Выведение
Выводится в основном с калом (93%) и около 6% с мочой, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2%. Расчетная величина плазменного клиренса флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. После однократного приема Лескола Форте 80 мг натощак T1/2 флувастатина составлял 7.0±3.8 ч. Значения равновесных концентраций свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При назначении флувастатина во время ужина или через 4 ч после ужина значимых различий в величине AUC выявлено не было.
Концентрации флувастатина в плазме крови не зависят от пола или возраста больного. Однако отмечено наличие более выраженного эффекта от применения Лескола Форте у женщин и пациентов пожилого возраста.
Существует вероятность кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
Использование во время беременности
Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны к применению при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).
Женщинам детородного возраста в период применения препарата следует использовать надежные методы контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить.
Противопоказания к применению
— активные заболевания печени или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Побочные действия
Приведенные ниже нежелаемые явления перечислены по частоте, начиная с самых частых. Частоту встречаемости нежелательных реакций оценивали следующим образом: возникающие "очень часто" - ≥ 1/10, "часто" - ≥ 1/100
Среди наблюдаемых побочных эффектов препарата наиболее часто отмечались незначительные симптомы со стороны ЖКТ, бессонница и головная боль.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: бессонница; часто - головная боль; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно, связанные с основным заболеванием.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в животе, тошнота; очень редко - гепатит.
Дерматологические реакции: редко - реакции повышенной чувствительности (сыпь, крапивница); очень редко - другие кожные реакции (экзема, дерматит, буллезная экзантема), отек лица, ангионевротический отек
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз, волчаночноподобные реакции.
Со стороны лабораторных показателей: повышение уровней трансаминаз до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН (1-2%), выраженное повышение уровней КФК более чем 5-кратное превышение ВГН (0.3-1%).
Профиль безопасности применения флувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, который оценивался в ходе двух клинических исследований, не отличался от установленного для взрослых. В обоих клинических исследованиях у детей и подростков отмечались нормальные процессы роста и полового развития.
Способ применения и дозировка
Внутрь, вечером или перед сном, независимо от приема пищи, проглатывая целиком, запивая стаканом воды.
Поскольку флувастатин не взаимодействует с веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4, не ожидается его взаимодействия с грейпфрутовым соком.
Не выявлено снижения гиполипидемического действия флувастатина при назначении его во время или через 4 ч после вечернего приема пищи.
Поскольку максимальное гиполипидемическое действие препарата развивается к 4-й нед, первый пересмотр дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4 нед. Терапевтический эффект препарата Лескол® сохраняется при его длительном применении.
Перед началом лечения препаратом Лескол® больного нужно перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.
Начальная рекомендуемая доза составляет 40 мг (1 капс. препарата Лескол® 40 мг) или 80 мг (2 капс. препарата Лескол® по 40 мг) 1 раз в сутки. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза флувастатина 20 мг (1 капс. препарата Лескол® 20 мг). Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходного уровня холестерина/ЛПНП и поставленной цели терапии.
Для пациентов с коронарной болезнью сердца после баллонной ангиопластической операции рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг/сут.
Препарат Лескол® эффективен при применении в качестве монотерапии. Есть данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарата Лескол® при совместном применении с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами.
Дети и подростки младше 18 лет
В течение 6 мес до начала терапии препаратом Лескол® у детей и подростков старше 9 лет, следует придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты, которую необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.
Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг флувастатина (1 капс. препарата Лескол® по 40 мг) или 80 мг ( 2 капс. препарата Лескол® по 40 мг) 1 раз в сутки. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза флувастатина 20 мг (1 капс. препарата Лескол® 20 мг). Начальные дозы должны быть подобраны индивидуально в соответствии с базовым уровнем холестерина-ЛПНП и целями лечения.
Применение флувастатина одновременно с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами у детей и подростков не изучалось.
Больные с нарушением функции почек. Поскольку флувастатин выводится в основном печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у больных с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы препарата Лескол®.
Больные с нарушением функции печени. Противопоказано применение препарата Лескол® при активном заболевании печени или стойком повышении концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии.
Больные пожилого возраста. Эффективность и хорошая переносимость препарата Лескол® была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозы препарата с учетом возраста.
Передозировка
В плацебоконтролируемых исследованиях у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, получавших Лескол форте в дозе 320 мг/сут в течение 2 недель, отмечалась хорошая переносимость.
При случайной передозировке препарата показано симптоматическое лечение и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма.
Взаимодействие с другими препаратами
Влияние различных лекарственных средств на флувастатин
При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено. Однако поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с вышеуказанными лекарственными средствами отмечалось повышение риска миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.
Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов CYP3A4, как итраконазол и эритромицин, оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.
Поскольку флувастатин не взаимодействует с веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4, не ожидается его взаимодействия с грейпфрутовым соком.
Назначение флувастатина здоровым добровольцам, предварительно получавшим флуконазол (ингибитор CYP2C9), приводило к повышению AUC и Cmax флувастатина в плазме на 84% и 44% соответственно. Хотя не было получено каких-либо клинических подтверждений изменения профиля безопасности флувастатина у пациентов, получавших предшествующее 4-дневное лечение флуконазолом, следует соблюдать осторожность при применении флувастатина совместно с флуконазолом.
Несмотря на возможную конкуренцию между флувастатином и субстратами изофермента CYP2C9, такими как диклофенак, фенитоин, толбутамид и варфарин, по данным клинических исследований лекарственное взаимодействие маловероятно.
В клинических исследованиях у больных с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. В другом исследовании при назначении Лескола Форте в дозе 80 мг больным с пересаженной почкой, получавшим стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, отмечалось увеличение AUC и Cmax флувастатина в 2 раза, по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Несмотря на то, что увеличение AUC и Cmax флувастатина не были клинически значимыми, следует соблюдать осторожность при применении такой комбинации.
Флувастатин следует принимать не менее чем через 4 ч после приема колестирамина, чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.
Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось.
При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина.
Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, тем не менее, сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.
Влияние фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому изменять дозу флувастатина не требуется.
Не было отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном или амлодипином, поэтому при использовании подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз.
Влияние флувастатина на другие лекарственные средства
При одновременном применении флувастатина в дозе 80 мг (Лескол Форте) с циклоспорином изменения биодоступности последнего не отмечалось.
Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном применении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при использовании подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме.
У здоровых добровольцев при приеме однократной дозы флувастатина и варфарина не отмечено неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время. Однако имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, находящихся на лечении флувастатином, при одновременном назначении варфарина или других производных кумарина. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином или другими производными кумарина, рекомендуется мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.
У больных сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимый), получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), добавление к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям гликемического профиля.
У 32 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, получавших лечение глибенкламидом, на фоне одновременного применения флувастатина в дозе 40 мг 2 раза/сут в течение 14 дней отмечалось увеличение средних значений Cmax, AUC и T1/2 глибенкламида примерно на 50%, 69% и 121% соответственно. При этом, глибенкламид в дозе от 5 мг до 20 мг обуславливал увеличение средних значений Cmax и AUC для флувастатина на 44% и 51% соответственно. В этом исследовании не было отмечено изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептидов. Однако пациентам, принимающим одновременно флувастатин и глибенкламид, рекомендуется соответствующее наблюдение при повышении дозы флувастатина до 80 мг/сут.
Особые указания при приеме
Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов 400 мг/дл (>4,5 ммоль/л) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.
Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 нед, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.
Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.
При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, по крайней мере, через 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.
Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.
Условия хранения
Список Б.: При температуре не выше 25 °C.
Срок годности
36 мес.