Упаковка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Фармакологическое действие
Вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (
Показания к применению
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; ампула стеклянная 3 мл, пачка картонная 3;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/мл; флакон (флакончик) 1 мл, пачка картонная 3;
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
алемтузумаб 10 мг, 30 мг
вспомогательные вещества: динатрия эдетат; фосфатный солевой буфер в составе: калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновный, полисорбат 80, вода для инъекций
в ампулах по 3 мл (10 мг/мл) или флаконах по 1 мл (30 мг/мл); в пачке картонной 3 ампулы или 3 флакона.
Фармакодинамика
Вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (
Фармакокинетика
Фармакокинетику алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании различных доз, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас® 1 раз в неделю не более 12 нед. При однократных в/в инфузиях 7,5; 24 и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения T1/2 находились в пределах 23–30 ч.
Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса®, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 нед. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса® увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем, приблизительно к 6 нед, достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ?30000/мкл пиковый и последующие уровни Кэмпаса® во время первых 4–5 нед лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ?30000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас®. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и пиковых концентраций препарата в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса®, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.
Фармакокинетика Кэмпаса® была описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас® вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг, 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 нед. Фармакокинетика Кэмпаса® представляла собой 2-фазовую модель и характеризовалась нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана объема распределения при равновесной концентрации составила 0,15 л/кг (пределы колебания — 0,1–0,4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, T1/2 составил 8 ч (пределы колебаний — 2–32 ч), а после введения последней дозы 30 мг — 6 дней (пределы колебаний — 1–14 дней). Концентрации устойчивого состояния достигались примерно через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.
Использование во время беременности
Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось. Неизвестно, оказывает ли препарат вредное воздействие на плод при его применении у беременных женщин и влияет ли его прием на репродуктивную функцию.
При необходимости применения препарата Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и в течение 4 недель после отмены препарата. Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком.
Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.
Противопоказания к применению
- анафилактические реакции и другие проявления гиперчувствительности немедленного типа на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата;
- острый или обострение хронического системного инфекционного процесса;
- ВИЧ-инфекция;
- сопутствующие злокачественные новообразования;
- беременность;
- кормление грудью.
Способ применения и дозировка
Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным следует проводить премедикацию соответствующими антигистаминными препаратами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения.
Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (например, понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель. У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и и при дозе 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной.
В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4-12 недель.
После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного.
При улучшении состояния больного (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.
При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных со снижением числа тромбоцитов
Гематологическая токсичность, Доза для возобновления терапии
тромбоциты
1 случай возникновения после исчезновения продолжить в дозе 30 мг*
2 случай возникновения после исчезновения продолжить в дозе 10 мг*
3 случай возникновения полное прекращение
* при прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.
Исследования применения препарата у детей и подростков (моложе 17 лет) не проводились.
Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением.
Исследования применения препарата Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились.
Правила приготовления раствора для в/в введения
Перед применением содержимое ампулы следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.
Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора следует проводить в асептических условиях.
Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы следует добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора следует осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими препаратами неизвестна. К приготовленному раствору Кэмпаса нельзя добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии.
Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15°-30°С) или в холодильнике. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.
Передозировка
Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг; при этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше.
Лечение: специфический антидот неизвестен; введение препарата должно быть прекращено, при необходимости проводят поддерживающую терапию.
Взаимодействие с другими препаратами
Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными препаратами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными препаратами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.
Фармацевтическое взаимодействие
Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.
Меры предосторожности
К остро развивающимся побочным реакциям, которые могут возникать в результате высвобождения цитокинов во время начального увеличения дозы препарата, относятся: гипотензия, озноб, лихорадка, одышка, сыпь и бронхоспазм. При их умеренной и значительной выраженности введение препарата следует продолжить в предшествующей дозе, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса® должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.
У больных, получающих лечение Кэмпасом®, наблюдалась преходящая гипотензия. При лечении больных с ишемической болезнью сердца и больных, получающих антигипертензивные препараты, следует соблюдать осторожность. У этой категории больных при лечении Кэмпасом® сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца.
У больных, ранее получавших лечение потенциальными кардиотоксичными препаратами, необходима оценка и контроль функции сердца (например ЭхоКГ, подсчет частоты сердечных сокращений, измерение массы тела).
Премедикацию рекомендуется проводить кортикостероидными препаратами для приема внутрь или для в/в введения за 30–60 мин до каждой инфузии Кэмпаса® во время увеличения дозы, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация: гидрокортизон 100–200 мг или его эквивалент, доза которого может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозы Кэмпаса®. Кроме того, возможно дополнительное применение антигистаминных препаратов для приема внутрь (например дифенилгидрамин в дозе 50 мг) и ненаркотических анальгетиков (например парацетамол в дозе 1 г). В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, продолжительность времени инфузии может быть увеличена до 8 ч от момента приготовления раствора Кэмпаса® для инфузии.
Выраженное снижение числа лимфоцитов как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса® может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4 и CD8 лимфоцитов начинает увеличиваться на 8–12 нед лечения и продолжает восстанавливаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес после инфузии последней дозы Кэмпаса®, однако период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес и более. Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим рекомендуется проведение профилактики инфекции, (например триметопримом/сульфаметоксазолом по 1 табл. 2 раза в день 3 раза в неделю) или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса (например фамцикловиром по 250 мг 2 раза в день), которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес после прекращения лечения Кэмпасом® или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более.
Поскольку у пациентов с выраженной лимфопенией возможно развитие реакции «трансплантат против хозяина», компоненты крови перед их использованием следует подвергать облучению на протяжении периода лимфопении, особенно пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше.
Преходящая нейтропения 3 и 4 степени наблюдается очень часто на 5–8 нед от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечается очень часто в течение первых 2 нед терапии, в дальнейшем у большинства больных ее выраженность уменьшается. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом® следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом® может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом®, терапия Кэмпасом® должна быть полностью прекращена. Во время терапии Кэмпасом® необходимо регулярно контролировать гематологические показатели: проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто у больных с развившейся цитопенией.
Лечение необходимо прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.
У больных могут быть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу®, мышиным или химерным моноклональным антителам.
Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса® не проводились. В целом, пожилые больные (в возрасте старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Данные об эффективности и безопасности применения Кэмпаса® у детей отсутствуют.
Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса® у больных с заболеваниями почек и печени не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом®.
Кэмпас® противопоказан во время беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер; Кэмпас® также может проникать через него, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследования репродуктивной функции животных при использовании Кэмпаса® не проводились. Не известно, может ли Кэмпас® оказывать вредное воздействие на плод при его назначении беременным женщинам, и влияет ли препарат на репродуктивную функцию.
Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом® запрещено.
Кэмпас® противопоказан в период грудного вскармливания. Не известно, может ли Кэмпас® выделяться с молоком. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения и не менее чем в течение 4 нед после терапии Кэмпасом®.
Влияние терапии Кэмпасом® на способность пациентов водить автомобиль или работать с механизмами не изучалось, но следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями спутанности сознания и сонливости.
При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса® необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков.
Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Пролитый или оставшийся препарат может быть утилизирован сожжением.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (в холодильнике).