Флударабин-Тева [Fludarabine-Teva] |
|
|
Упаковка
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения
Фармакологическое действие
Флударабин-Тева — противоопухолевый препарат — содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.
Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.
Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.
Показания к применению
- В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ);
- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).
Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 25 мг / мл; флакон (флакончик) 2 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 25 мг / мл; флакон (флакончик) 2 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;
Состав
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мл
флударабину фосфат 25 мг
вспомогательные вещества: Маннитол; натрия гидроксид; вода для инъекций
во флаконах по 2 мл; в пачке картонной 1 флакон.
Фармакодинамика
Флударабин-Тева - противоопухолевый препарат - содержит флударабину фосфат, который является водорастворимым фторованим нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.
Флударабину фосфат быстро дефосфорилюється до 2-фтор-ара-А, который, увлекаясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназою до активного трифосфата (2Ф-ара-АТФ).
Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймаза и ДНК-лигазы, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.
Токсичный. Обладает тератогенным активностью. Мутагенными свойствами не обладает.
Фармакокинетика
Флударабину фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабину (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилюється к нуклеозида 2-фтор-ара-А.
После разовой инфузии пациентам с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг / м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определение соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляции со средней Cmax, равной 4,4-4,8 мкмоль до момента окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза.
При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связывание 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови - незначительное. После достижения Cmax в плазме уровни 2-фтор-ара-А снижаются в 3 фазы: T1 / 2 в альфа-фазе составляет приблизительно 5 мин, бета-фазе - 1-2 ч и в терминальной фазе - около 20 час.
Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79 ± 40) мл / мин / м2 или (2,2 ± 1,2) мл / мин / кг, а средний объем распределения - ( 83 ± 55) л / м2 или (2,4 ± 1,61) л / кг. Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в / в введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т1 / 2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной в / в дозы). 2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, где рефосфорилюється до монофосфата и частично до ди - и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдалась в среднем через 4 часа после инфузии и характеризовался значительным колебанием средней величины, что составляет примерно 20 мкмоль. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках была всегда значительно выше, чем его Cmax в плазме, что указывает на кумуляции вещества в клетках-мишенях. T1 / 2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем 15-23 часов.
Четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако, частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабинуфосфату в виде угнетения гемопоэза.
У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость уменьшения дозы.
Использование во время беременности
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Мужчины и женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время (и в течение 6 месяцев после окончания лечения флударабином.
Флударабин обладает тератогенным активностью, мутагенными свойствами не обладает.
Использование при нарушени функции почек
С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск / польза флударабин следует применять при почечной недостаточности.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
- нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл / мин);
- декомпенсированная гемолитическая анемия;
- беременность;
- период кормления грудью;
- детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).
С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск / польза флударабин следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет .
Побочные действия
Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабину, в соответствии с такой градацией частоты: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0.1%).
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса, приобретенная гемофилия), аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций; часто - озноб, недомогание, периферические отеки; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр). У пациентов, которые получали флударабину до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ГМЛ).
Способ применения и дозировка
Допускается только в / в введение флударабину, при этом следует избегать его случайного позасудинного попадания.
Взрослым рекомендуемая доза флударабинуфосфату составляет 25 мг / м2 поверхности тела в / в 1 раз в сутки в течение 5 дней, каждые 28 дней. Необходимую дозу (исчисленную согласно площади поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в / в струйного введения препарата указанную выше дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, также необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить капельно в течение 30 мин. Четких данных по оптимальной продолжительности лечения нет. Курс лечения зависит от наблюдаемого эффекта и переносимости препарата.
Рекомендуется проводить лечение флударабином до достижения терапевтического ответа (обычно 6 циклов), после препарат отменяют.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Данные об эффективности и безопасности флударабину у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Пациентам этой группы флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск / польза. Лечение этих пациентов должно проводиться под пристальным наблюдением. В случае необходимости следует снизить дозу препарата или отменить лечение.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с возможными нарушениями функции почек и у лиц старше 70 лет необходимо определение клиренса креатинина. При клиренсе креатинина в пределах 30-70 мл / мин дозу препарата следует снизить вплоть до 50% и проводить лечение под контролем анализов крови для оценки токсичности. При Cl креатинина менее 30 мл / мин лечение флударабином противопоказано.
Передозировка
Симптомы: при использовании высоких доз флударабину возможно развитие необратимых изменений со стороны центральной нервной системы, потеря зрения, кома и летальный исход, а также развитие тяжелой формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: в случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию. Специфический антидот неизвестен.
Взаимодействие с другими препаратами
Применение флударабину в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Терапевтическая эффективность флударабину может быть снижена ингибиторами обратного захвата аденозина и дипиридамолом.
При лечении комбинацией флударабину и цитарабина у пациентов с ХЛЛ и ОМЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.
При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина - арабинозою цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и вывода арабинозою цитозинтрифосфата не менялись. Раствор флударабину для в / в применения нельзя смешивать с другими препаратами.
Особые указания при приеме
Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функций ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабином наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, которые проявлялись панцитопенией, иногда со смертельным исходом.
Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченних, так и нелеченных пациентов.
Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии. На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводят к смерти.
Если в дальнейшем предусматривается пересадка гематопоетичних стволовых клеток, необходимо проявлять осторожность при назначении флударабину, который относится к цитотоксических веществ.
При переливании необлученной крови пациентам, которые получают лечение флударабином, наблюдалось развитие реакции «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемих иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), что связано с высокой частотой летальных исходов. Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и получают или получали флударабину, следует переливать только облученную кровь.
Синдром распада опухоли, возникающий при лечении флударабином, наблюдался у пациентов с ХЛЛ, имеющих большую опухолевую массу. Так как флударабин может оказывать лечебный эффект уже на первой неделе терапии, необходимо принять меры предосторожности у пациентов с вероятным риском развития данного осложнения.
Независимо от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса существует риск возникновения угрожающих жизни аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. Возможен повторный гемолитический процесс после возобновления лечения флударабином. Пациенты, которые получают флударабин, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления гемолиза. При развитии гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее часто применяемые терапевтические меры для лечения аутоиммунной гемолитической анемии - трансфузия крови (облученной) и ГКС.
Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны применять надежные методы контрацепции во время (и в течение 6 месяцев после окончания лечения флударабином.
Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Большинство нечувствительных к флударабину пациентов также нечувствительны к хлорамбуцилом.
Используют только прозрачный и бесцветный раствор, который не содержит видимых твердых частиц. В случае повреждения контейнера препарат не используют.
Химическая и физическая стабильность раствора, приготовленного для инъекций и инфузий, сохраняется в течение 3 дней при температуре 25 ° C или в холодильнике (2-8 ° C) при разведении концентрата 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы для инфузий. С точки зрения микробиологической чистоты разведенный раствор следует использовать немедленно, допускается хранение разбавленного раствора в холодильнике (2-8 ° C) в течение не более 24 часов.
При работе с флударабином следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Избегать контакта с раствором! При попадании раствора на кожу, слизистые оболочки или в глаза, необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.
Влияние на способность к вождению автомобиля и механизмами
Некоторые побочные эффекты препаратов, такие как повышенная усталость, слабость, нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Особые случаи при приеме
С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск / польза флударабин следует применять при печеночной недостаточности.
Условия хранения
Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2-8 ° C (Не замораживать).
Срок годности
18 мес.