Вернуться на сайт клиники Получить онлайн консультацию

Циклоспорин ГЕКСАЛ [Ciclosporin HEXAL]

Упаковка

Капсула

Фармакологическое действие

Оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от Т-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.

Показания к применению

Трансплантология: - подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы; - профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; - профилактика и лечение реакций трансплантат-против-хозяина. Другие заболевания: - эндогенные увеиты (после исключения инфекционной этиологии) — активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающими сетчатку; - тяжелый псориаз, как правило, в случаях резистентности к предшествующему лечению; - нефротический синдром, зависимый от глюкокортикоидов и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией сосудистого клубочка (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит); - тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно); - тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Форма выпуска

капсулы 25 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 10; капсулы 25 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 20; капсулы 50 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 10; капсулы 50 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 20; капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 10; капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 5 пачка картонная 20; Состав Раствор для приема внутрь 1 мл циклоспорин 100 мг вспомогательные вещества: витамин E; ПЭГ 400; этанол абсолютный во флаконах темного стекла по 50 мл, в комплекте с мерным градуированным шприцем; в пачке картонной 1 флакон. Капсулы 1 капс. циклоспорин 25 мг 50 мг 100 мг вспомогательные вещества: желатин; глицерин; сорбит; витамин E; ПЭГ 400; красный оксид железа; этанол абсолютный в контурной ячейковой упаковке 5 шт.; в пачке картонной 10 или 20 упаковок.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Стабильно всасывается в ЖКТ и практически независимо от приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой. После приема внутрь Cmax циклоспорина в плазме крови достигается через (1,3±0,53) ч (раствор для приема внутрь) и (95±42,1) мин (капс.). Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной кажущегося объема распределения 3–5 л/кг. В плазме определяется от 33 до 47%, в гранулоцитах — от 5 до 12%, в лимфоцитах — от 4 до 9% и в эритроцитах — от 41 до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы — около 90%. В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. Активность ни одного из метаболитов не превосходит более чем на 10% активность «материнской» субстанции. Элиминация из организма происходит в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов и около 0,1% — в виде неизмененной субстанции. Величины T1/2 имеют значительные колебания и составляют около 6,3 ч у здоровых добровольцев, около 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и около 11 ч (от 2 до 25 ч) при трансплантации почек. Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Использование во время беременности

Прием препарата беременными женщинами возможен только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Во время грудного вскармливания следует отменить прием препарата, т.к. возможно проникновение циклоспорина в материнское молоко.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим компонентам препарата; беременность и период грудного вскармливания.

Побочные действия

Побочные действия циклоспорина зависят от дозы и редуцируются с уменьшением дозы препарата. Почки: наиболее часто, особенно в первые недели терапии — осложнения, связанные с повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти явления связаны с функциональным изменением почек, они зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении. Кроветворная система: возможно развитие анемии, редко — лейкопении. В единичных случаях — тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Кожа: часто — избыточное оволосение кожи, редко — сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд. Сердечно-сосудистая система: часто — артериальная гипертензия, реже — ИБС. Иммунная система: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. При терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также В- и Т-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене препарата. Пищеварительная система: часто — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и «печеночных» энзимов в сыворотке крови); редко — панкреатит. Мышечная система: редко — мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость. Нервная система и органы чувств: часто — тремор, усталость, парестезия — в основном в первые недели терапии. Редко — моторная полинейропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия). Лабораторные показатели, обмен веществ: часто — обратимое небольшое увеличение содержания липидов в сыворотке крови, а также увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Способ применения и дозировка

Внутрь, во время еды, всегда в одно и то же время дня. Раствор непосредственно перед приемом разводят питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята по возможности полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить. Препарат следует отбирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0,5 до 4 мл с интервалом 0,1 мл. Капсулы — не разжевывая, запивая водой. Дневную дозу препарата всегда следует делить на 2 отдельных приема. Нельзя принимать препарат с грейпфрутовым соком. Трансплантации органов (в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами): взрослым, начальная доза — 10–14 мг/кг в день в 2 приема с интервалом 12 ч. Эту дозу применяют в течение 1–2 нед после операции. Затем, проводя контроль уровня циклоспорина в крови, постепенно уменьшают дозу до 2–6 мг/кг в день в 2 приема. Терапевтический диапазон препарата в крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл. При трансплантации почек показано, что дозы на нижнем рекомендуемом пределе, т.е. ниже 3–4 мг/кг, и концентрация в крови около 100 нг/мл приводят к риску развития реакций отторжения. Некоторым пациентам через 1 мес после трансплантации при одновременном приеме глюкокортикоидов рекомендуется доза ниже 5 мг/кг. Трансплантация костного мозга: обычно рекомендуется кратковременная комбинация циклоспорина и метотрексата. Дозу препарата подбирают индивидуально. За 1–2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2,5–5 мг/кг в день. Как только станет возможным пероральный прием препарата, переходят на прием капсул в дозе 12,5 мг/кг в день в 2 приема на протяжении 3–6 мес. Далее дозу постепенно уменьшают до полного истечения курса лечения. Терапия острой реакции трансплантат-против-хозяина: начальная доза — 12,5–15 мг/кг в день в 2 приема. Через 50 дней начинают уменьшать дозу каждый раз на 5% в течение 1 нед и отменяют терапию примерно через 20 нед. Если после отмены приема циклоспорина повторно развивается острая реакция, следует заново проводить терапию препаратом. Если при приеме препарата при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции трансплантат-против-хозяина наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной дневной дозы препарата вводить однократно в/в (соответствующие лекарственные формы). Тяжелые эндогенные увеиты: начальная доза — 5–10 мг/кг в день в 2 приема до затихания воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно назначить дополнительно 0,2–0,6 мг/кг/сут преднизолона либо другой аналогичный глюкокортикоид. В ходе поддерживающей терапии дозу следует уменьшать медленно до достижения минимальной эффективной дозы. Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл. Отсутствуют сведения о назначении препарата по этим показаниям маленьким детям. Имеются единичные данные об использовании циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет. Тяжелые формы псориаза: для снятия регрессивных симптомов — 2,5 мг/кг в 2 приема. Если через 1 мес не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно увеличить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг в 2 приема. Доза при повторном лечении должна быть минимально эффективной. Если при использовании дозы 5 мг/кг через 6 нед не наступает существенного улучшения, необходимо отменить прием препарата. Нефротический синдром: для снятия регрессивных симптомов нефротического синдрома рекомендовано использовать дозы не выше 5 мг/кг у взрослых и не выше 6 мг/кг у детей, разделенные на 2 отдельных приема при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушенной функцией почек (Cl креатинина сыворотки крови выше 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей являются противопоказаниями) начальная доза циклоспорина не должна превышать 2,5 мг/кг. Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Проверять уровень концентраций следует сначала, по возможности, ежедневно, а затем — каждые 2 нед. В первые 3 мес лечения необходимо регулярно контролировать уровень креатинина в сыворотке (при нормальной функции почек — каждые 2 нед, при нарушенной — еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно контролировать эту величину с интервалом 2 мес. При наличии у пациента тяжелых нарушений функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25–50%. Для пациентов с резистентным к глюкокортикоидам нефротическим синдромом, если эффективность одного циклоспорина недостаточна, рекомендуется комбинация циклоспорина с низкими дозами глюкокортикоидов. Тяжелый ревматоидный артрит: первые 6 нед терапии — 2,5 мг/кг в 2 приема. В том случае, если препарат плохо переносится, можно уменьшить дозу. Далее доза устанавливается индивидуально, в зависимости от течения заболевания и переносимости, и должна быть минимально эффективной. Не следует превышать дневную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг. Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикоидов и/или с НПВС. Тяжелые формы атопического дерматита: для снятия острой картины заболевания — 2,5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 нед не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг. В единичных наиболее тяжелых случаях требуется использование начальной дозы циклоспорина 5 мг/кг. При наступлении улучшения необходимо постепенное уменьшение дозы препарата. Если через 6 нед лечения циклоспорином не наблюдается существенного улучшения, или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, необходимо отменить терапию препаратом. Детям: опыт применения циклоспорина у детей до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года назначают циклоспорин в обычных дозах. Имеется опыт применения у детей более высоких доз Циклоспорина ГЕКСАЛ, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения аналогичных концентраций в крови необходимо использование более высоких доз. Дозировка для пожилых пациентов: не имеется достаточного количества данных об использовании циклоспорина у пожилых пациентов. В этом случае следует учитывать возрастные факторы, прежде всего нарушенную функцию почек, и проводить соответствующую корректировку доз. Дозировка для больных с нарушением функции почек: не имеется большого количества данных о применении циклоспорина у данной категории больных при трансплантации органов. Однако, учитывая нарастание величины сывороточного креатинина или падение клиренса креатинина, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы при полном контроле картины заболевания и обязательном определении уровня циклоспорина в крови. Дозировка для больных с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае необходимо постоянно контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови и при необходимости проводить корректировку доз. Длительность применения: трансплантация органов — за исключением профилактики терапии острой реакции трансплантат-против-хозяина длительность применения не предусмотрена; тяжелые эндогенные увеиты — от 3 до 16 мес; тяжелые формы псориаза — обычно 12 нед; нефротический синдром — если через 3 мес лечения циклоспорином остается симптоматика нефротического синдрома, следует прекратить терапию препаратом; тяжелые ревматоидные артриты — имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 мес; если через 3 мес терапии не наблюдается эффективности препарата, следует отменить его прием; тяжелые, устойчивые к терапии формы атопического дерматита — обычно 6–8 нед.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены. Симптомы: нарушение сознания, головная боль, тахикардия и в некоторых случаях — обратимая почечная недостаточность. Лечение: симптоматическая терапия. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Показаны такие неспецифические методы выведения, как промывание желудка.

Взаимодействие с другими препаратами

Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому необходимо контролировать уровень калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей. При одновременном применении Циклоспорина ГЕКСАЛ с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний. Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорина ГЕКСАЛ и таких препаратов, как аминогликозиды (гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкомицин, НПВС (диклофенак, напроксен). При одновременном приеме с нифедипином может развиться повреждение десен (гиперплазия). При трансплантации органов в случае одновременного применения c фибратами (например безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение почечной функции. Орлистат тормозит всасывание жиров из пищи и тем самым может изменить величину биологической доступности Циклоспорина ГЕКСАЛ. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах), метоклопрамид, даназол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, а также антагонисты кальция (например дилтиазем, нифедипин, верапамил, мибефрадил). Препараты, понижающие концентрацию циклоспорина в крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин, октреотид, пробукол, троглитазон и сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, а также препараты, содержащие траву зверобоя. Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина. При одновременном применении такролимуса возможно развитие нефротоксического эффекта циклоспорина, а также увеличение периода его полувыведения. Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона. В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключать развития атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р450, в связи с чем возможно повышение уровня циклоспорина в крови. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 ч до приема препарата.

Меры предосторожности

С осторожностью назначают больным пожилого возраста. Необходимо систематически контролировать функции почек и печени, уровень калия, магния в сыворотке, АД.

Особые указания при приеме

Циклоспорин ГЕКСАЛ может применяться врачами, имеющими опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Использование препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях. Во время лечения необходим постоянный контроль лабораторных параметров, величины АД, состояния печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется усиление антигипертензивной терапии. Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, прежде всего, при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсодержащими препаратами). При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессивными препаратами имеется риск избыточной иммунодепрессии, что может привести к развитию инфекций и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимо регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков. Так как циклоспорин может влиять на функцию почек, на фоне лечения необходимо провести, как минимум, 2 измерения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение 1 мес, а далее в течение 3 мес — с 2-недельным интервалом. Затем, при стабильном уровне креатинина, измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина необходим при необходимости увеличения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина повысился более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25–50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина, как минимум, на 50%. При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическом контроле, а также при определении уровня концентрации циклоспорина в крови. При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корригируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 нед в первые 3 мес терапии и в дальнейшем — 1 раз в 1–2 мес. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение почечной функции у пожилых пациентов. У больных псориазом кожные повреждения, не типичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце. Пациенты, находящиеся на терапии Циклоспорином ГЕКСАЛ, не должны получать одновременно УФ-излучение или ПУВА-терапию. До начала лечения, а также в первые 3 мес терапии необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Допускается увеличение величин «печеночных» энзимов и билирубина в крови максимально в 2 раза. При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контрольные измерения следующих показателей: регулярный контроль уровня креатинина в крови; гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) — до начала лечения и каждые 4 нед; печеночные показатели — до начала лечения и каждые 4 нед; анализ мочи — до начала лечения и каждые 4 нед; измерение величины АД — до начала лечения и каждые 2 нед в течение 3 мес, далее — каждые 4 нед; уровень калия, липидов в крови — до начала лечения и каждые 4 нед. ЛС содержит 25,5 об.% алкоголя. При соблюдении рекомендованной дозировки при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1,2 г алкоголя. При этом возникает риск для состояния здоровья при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и для маленьких детей. Эффект других ЛС может при этом ослабевать, либо усиливаться.

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.

Срок годности

36 мес.